Năm 401, thế lực Hoàn Huyền ngày càng hùng mạnh, kiểm soát hơn 2/3 lãnh thổ Đông Tấn. Nhận thấy nguy cơ đến hoàng vị, dù phải đang đối phó với lực lượng khởi nghĩa của Tôn Ân, năm 402, quyền thần Tư Mã Nguyên Hiển sai Lưu Lao Chi thống suất Bắc phủ binh xuất quân tiêu diệt Hoàn Huyền. Tuy nhiên, Lưu Lao Chi không tuân phục Tư Mã Nguyên Hiển và không muốn giao chiến với Hoàn Huyền. Nhân cơ hội đó, Hoàn Huyền thuận lợi tiến quân về phía đông, chiếm được Kinh thành Kiến Khang, xử tử cả nhà Tư Mã Nguyên Hiển cùng Tư Mã Đạo Tử. Không lâu sau, Hoàn Huyền đoạt binh quyền từ tay Lưu Lao Chi giao cho anh họ Hoàn Tu, ép Lưu Lao Chi phải tự sát. Hoàn Huyền còn đích thân dẫn binh vào triều, ép Tấn An Đế phải phong cho mình làm Thái úy, Đô đốc trung ngoại chư quân sự, Dương Châu mục, lãnh Thứ sử Dự Châu. Đến lúc này, Hoàn Huyền hoàn toàn khống chế triều đình cả về quân sự lẫn hành chính. Để diệt trừ thế lực của Lưu Lao Chi, Hoàn Huyền ra lệnh diệt trừ các tướng lãnh Bắc phủ để toàn quyền khống chế quân đội. Tuy nhiên, Hoàn Huyền lại bỏ sót một nhân vật rất quan trọng là Thái thú Hạ Bì Lưu Dụ. Một sai lầm chết người!

Năm Nguyên Hưng thứ 2 (403), tháng 2, triều đình phong Hoàn Huyền làm Đại tướng quân. Tháng 9 năm đó, thăng Tướng quốc, phong Sở vương, gia Cửu tích. Nhận thấy điều kiện chiếm ngôi đã hình thành, ngày 21 tháng 11 năm đó (tức ngày 20 tháng 12 năm 403), Hoàn Huyền ép Đông Tấn An đế phải hiến quốc tỉ, nhường ngôi cho mình. Ngày 3 tháng 12 (tức 1 tháng 1 năm 404), Hoàn Huyền chính thức xưng đế, cải quốc hiệu là Sở, lấy niên hiệu là Vĩnh Thủy. An Đế bị giáng làm Bình Cố Vương. Lang Nha Vương Tư Mã Đức Văn, em An Đế, cũng bị giam cầm.